underlying API. As at the priority date, the skilled operator would have known that there were a number of different enteric coatings available for this purpose. [17] Also well­known, since at least the 1960s, was the fact that DSP in combination with EE could be used as a contraceptive. In vitro tests had shown, however, that DSP has the two features that presented a particular challenge to formulators, namely that it was both poorly soluble and acid labile. Moreover, because it was destined for use as a contraceptive, excessive dosage was a potential problem, which indicated small dosages. To add to the formulator's difficulty, a contraceptive has to be formulated so that it is a 100% effective at inhibiting ovulation, given that the consequence of an ineffective dose could be an unwanted pregnancy. This added demand does not present itself, for instance, with analgesics and antibiotics. With DSP it was therefore necessary to establish a dosage which achieved this high degree of reliability. What the formulator would have known in sum was that in all these circumstances, it was of cardinal importance to ensure, not only that each tablet contained the right dosage at the point of administration, but also that as little as possible of the dosage was not lost on its way to the site of absorption in the small intestine. [18] The two experts who testified at the trial were generally in agreement that the results of in vitro tests in themselves would have indicated a development of a small dosage of DSP with increased solubility ­ also described as rapid dissolution ­ eg by way of micronisation, but protected from the acid in the stomach by an enteric coating. The record of the in vitro tests carried out by Bayer in fact showed this. From here on, the two experts, however, parted company. Dr Rue's view was that the skilled formulator would not have decided to protect DSP with an enteric coating unless and until the results of the in vitro experiments had been confirmed by in vivo tests on humans. Even with drugs known to be highly acid labile, so Page 309 of [2014] 4 All SA 302 (SCA) he said, in vivo tests are routinely conducted. The reason, he said, was the known fact that one cannot accurately predict the in vivo bioavailability of the drug purely from in vitro experiments. Accordingly, he concluded that despite the results of the in vitro tests, the skilled formulator would routinely have performed an in vivo test with both enteric coated and uncoated DSP at an early stage of the development process. In vivo tests would then have shown, as we now know with the experience of hindsight, that good bioavailability could be attained with DSP unprotected by an enteric coating. Prof Davies, on the other hand, was of the view that in the light of the in vitro results, the skilled formulator would have regarded in vivo tests with uncoated DSP as wasteful of both time and money. This is particularly so, because in vivo tests, he said, are costly and time consuming. A skilled formulator would therefore not embark on this road with no expectation of success which was what the in vitro experiments predicted. [19] How Bayer actually came to realise that DSP need not be protected by an enteric coating, emerges from the "inventors" story" that derived from the documents referred to by both experts during their evidence at the trial. In broad terms the story went as follows. During April 1983, Dr Johannes Tack, who later became the Head of Pharmaceutical Development at Bayer ­ but at that time, still a junior researcher ­ was charged with the task of developing an oral tablet formulation of one milligram DSP. Results of in vitro tests steered him in the direction of an enteric coating. For the next four years scientists at Bayer thus conducted pre­formulation experiments with enteric coated DSP exclusively. Results achieved by in vivo studies during this period, both with dogs and humans, were encouraging to the formulation team. Of some concern to them, however, was the inter­subject variation in these results. To address the possibility that these variances could be caused by the enteric coating that they used, they decided to do what was referred to in evidence as a three arm bioavailability test, which was done during the first term of 1988. [20] Broadly speaking, the three arm test compared the bioavailability of DSP when administered in three forms: (a) intravenously ­ where absorption plays no role; (b) through enteric coated tablets; and (c) through tablets which were not enteric coated at all, and the DSP is thus immediately released in the stomach. Based on the results of in vitro studies, the formulation team clearly had no anticipation of success for the uncoated formulation. However, the surprise came when the bioavailability of the uncoated formulation proved to be statistically no different from that of the enteric coated drug. [21] What must also be borne in mind at this juncture is that, although enteric coatings perform the positive function of protection against acid in the stomach, they had known disadvantages. First of these is that it delays absorption until it is finally dissolved in the small intestine. Hence, it also delays the onset of action of the drug. The second and related problem is that the period of delay would be the subject of inter and intra­ patient variability which is coupled to the residence time of the protected drug in the stomach. This again is of particular significance with a drug intended for contraception where it is undesirable to leave large gaps in the sequence of administration. In the light of these known disadvantages of an Page 310 of [2014] 4 All SA 302 (SCA) enteric coating and consequent delayed release of the drug, skilled formulators of Bayer realised the benefits of an immediate release of DSP. In consequence, the formulation team at Bayer subsequently redirected its research and development from coated to uncoated DSP, which is the form in which its Yasmin product was eventually marketed. [22] In this light Prof Davies contended that the invention covered by the patent is the following (page 2 137): "The very fact that against all expectations for a drug which is poorly soluble such as drospirenone and which is acid labile, against all expectations that if you used a rapid dissolution, a formulation that achieves a rapid dissolution, as per claim 1 of the 2004 specification . . . what you get is good bioavailability, in other words, good absorption in vivo. That is against all expectation due to the acid lability of the drug. So that is the inventive step." And at 2 504: